Según los historiadores romanos, las tierras de Campezo eran habitadas en el año 18 antes de Cristo por la tribu de los várdulos, que eran adoptados de los vascones.
En el año 823, el general arabe Abd-Al-Karín arrasa el valle de Campezo, destruyendo sus aldeas y quemando las cosechas. El valle se reconstruye durante el reinado de Alfonso VI de Castilla, y en el siglo XII la villa ya es una fortaleza amurallada.
Por su situación estratégica, Santa Cruz de Campezo siempre ha sido muy disputada por los reinos de Navarra y Castilla. Estuvo bajo dominio de la corona de Navarra hasta 1200, año en que la conquista Don Alfonso VII para el reino de Castilla. Don Alfonso X el Sabio le concede el fuero de Logroño en 1256.
En 1367 se entrevistan en la villa el pretendiente a la corona de Castilla, Enrique de Trastámara, y Carlos II de Navarra. Se pacta que el navarro guardará la frontera de su reino para impedir el paso de las tropas del Príncipe Negro, que acudirá en socorro del titular de la corona castellana, Pedro I el Cruel. A cambio, el rey navarro recibe una fuerte suma de dinero, se le promete la devolución de Guipúzcoa, Alava y Rioja, y entrega en rehenes las villas de San Vicente de La Sonsierra y Laguardia. El de Trastámara entrega la de Logroño.
Pero Carlos II de Navarra ya había firmado con Pedro el Cruel el tratado de Libourne, y no cumple sus compromisos con Enrique, permitiendo la entrada en Castilla de Pedro I y el ejército del Príncipe Negro. A pesar de ello, Enrique II llegará al trono y tampoco cumplirá su compromiso, desentendiéndose de la devolución de San Vicente y Laguardia.
La villa se entrega al reino de Navarra en 1368. Sin embargo, en 1377 Doña Leonor de Castilla contrae matrimonio con el futuro rey de Navarra, Carlos III, con lo cual la villa pasa de nuevo a pertenecer a Castilla. Aún así, los reyes de Navarra seguirán poseyendo en el valle de Campezo diversas aldeas y villas realengas, con las que Carlos III constituirá el Principado de Viana.
En 1635, Santa Cruz de Campezo compra su libertad a la corona de Castilla. El rey Felipe IV devuelve los fueros y derechos a la villa en 1639.
El 13 de Mayo de 1812, en plena Guerra de la Independencia, Santa Cruz es el escenario de una notoria batalla entre las tropas españolas y francesas. Como represalia, los franceses queman la ermita de Ibernalo.
En Septiembre de 1834, durante la Guerra Carlista, el ejército del general Zumalacárregui marcha hacia la conquista de Viana por el camino de Piano. En Noviembre, durante tres días se aloja en la villa el aspirante al trono, Don Carlos. Tras la victoria de Zumalacárregui en la batalla de Arquijas, el ejército derrotado del general liberal Oraa busca refugio en la villa.
Tras aprobar el gobierno liberal la ley de Desamortización de Mendizábal, los frailes franciscanos del convento de Piérola son desalojados.
El castillo, las murallas y las puertas que protegían la villa son progresivamente desmantelados durante la Guerra de la Independencia y la Guerra Carlista, quedando sólo restos de muralla en la plaza y los nombres de las calles que ascendían al castillo.