Desde la prehistoria, la villa de Antoñana estuvo habitada por nómadas que se dedicaban a la cría de ganado.

Durante la Edad Media, fue una plaza de bastante importancia, muy disputada por los reinos de Navarra y Castilla, por su situación estratégica y por ser un lugar de paso de las gentes que circulaban entre el interior y el litoral.

El rey navarro Sancho el Sabio la amuralla, y en 1182 le concede el fuero en Tudela, donde se delimita su extensión, mucho mayor que la actual.

Permanece bajo dominio navarro hasta el año 1200, cuando es anexionada a la Corona de Castilla, al apoderarse el rey Alfonso VIII del valle de Campezo. El rey promete, en su testamento de 1204, que a su muerte la villa será devuelta a su legítimo dueño, Sancho el Fuerte de Navarra. Sin embargo, la voluntad del rey no se cumple: en documentos fechados en 1218, y en un real decreto promulgado en 1239 por Fernando III el Santo, se asume que la villa sigue perteneciendo a Castilla.

Antoñana es villa realenga hasta 1367, año en que el rey Enrique II de Trastámara la entrega a Don Ruy Díaz de Rojas, por ser un noble de su confianza. De manos de los Rojas pasa a los Hurtado de Mendoza, Condes de Orgaz.

Durante siglos, la villa mantendrá diversos pleitos con sus dueños. En 1588 se condena al Conde de Orgaz a “que no pudiese tener otro derecho sobre la villa, más que el de tomar residencia en caso de encontrarse personalmente en ella”.

En 1635, tanto Antoñana como Santa Cruz de Campezo logran librarse de la jurisdicción del conde mediante pago a la corona, «para tener y gozar perpetuamente la jurisdicción civil y criminal, que no tocó ni toca a dicho conde, y de que habéis usado y usáis, así por cartas ejecutorias, como en otra cualquier manera a mí perteneciente, sin tocar ni innovar en la jurisdicción de dicho conde por el domicilio de la dicha villa».